В игре сохраняется тот же основной сюжет, что и в оригинале. Действие происходит в XXVI веке. История рассказывает об инженере Айзеке Кларке, члене экипажа ремонтного судна, приписанного к USG Ishimura, огромному планетарному шахтёрскому кораблю, связь с которым прервалась. Во время расследования сигнала бедствия, отправленного судовым врачом Николь Бреннан (девушкой Айзека), экипаж судна подвергается нападению мутировавших человеческих трупов; Айзек вынужден взяться за оружие в попытках спасти своих выживших товарищей по команде и узнать правду о потере Ишимуры