Basierend auf Johnny B. Truants Romanreihe „Fat Vampire“ geht es auch in der zweiten Staffel von Reginald the Vampire um den Vampir Reginald Andres, der nicht dem üblichen Stereotyp des "sexy Vampirs" entspricht. Trotz seines Status als Außenseiter hat Reginald seinen Platz in einer ungewöhnlichen Gruppe gefunden, zu der neben dem Vampir, der ihn verwandelt hat auch der ehemalige Vampirhäuptling und seine Kollegin und ehemalige Freundin gehören. Zusammen versuchen sie wieder das komplizierte Leben als Untote zu meistern.